猫向け内外寄生虫駆除製品「ブロードライン®」の安全性と副作用

　ブロードライン®の有効成分であるフィプロニル（fipronil）は、動物の神経にある塩素イオンチャンネルのガンマアミノ酪酸（GABA）受容体および2種類のグルタミン酸受容体（GluCl-DおよびGluCl-N）に結合する性質を有しています。GABAは神経に対する抑制作用を持っていますので、この働きがなくなることで中枢神経が過剰興奮となって最終的に死亡してしまいます。GABA受容体は人間を含む哺乳動物も持っていますが、フィプロニルは無脊椎動物の受容体に特異的に結合するのが最大の特徴です。この成分の主な駆虫対象はノミとマダニです。 　フィプロニルの安全性に関しては系列商品「フロントライン®」中の「フィプロニルの危険性・副作用」というセクションで詳しく解説してありますのでご参照ください。欧州医薬品局が公開しているデータシートを要約すると、経口的に摂取した場合の急性毒性が体重1kg当たり95mg超（マウス）、経皮的に吸収した場合の急性毒性が体重1kg当たり354mg超（ウサギ）、反復的に経口摂取した場合のNOAEL（有害反応が見られない最大量）が体重1kg当たり1日0.019mg（ラット）、反復的に経皮吸収した場合のNOAELが体重1kg当たり1日5mg（ウサギ）です（:EMA factsheet）。

　ブロードライン®の有効成分である（S）- メトプレン（methoprene）は昆虫の成長を抑制する効果を有しており、成熟する前の段階で発育を止めることで新たな産卵が起こらないようにします。R体とS体という2つの光学異性体がありますが、昆虫の幼若ホルモンに似た作用を有しているのはS型異性体だけであるため、成分の頭には区別のために（S）が付きます。
　脂溶性が高いため容易に猫の皮脂腺に入り込み、長期に渡って皮脂とともに全身に広がるのが特徴です。成分と接触したメスノミの卵巣内に濃縮すると同時に、産み落とされた虫卵の卵殻に浸透することで孵化を防ぎますが、殺虫効果はありません。
　（S）- メトプレンの安全性に関しては系列商品「フロントライン®」中の「（S）-メトプレンの危険性・副作用」というセクションで詳しく解説してありますのでご参照ください。欧州医薬品局が公開しているデータシートを要約すると、経口的に摂取した場合の急性毒性が体重1kg当たり5g超（ラット）、経皮的に吸収した場合の急性毒性が体重1kg当たり2g超（ラット）、反復的に経口摂取した場合のNOAEL（有害反応が見られない最大量）が体重1kg当たり1日8.6mg（犬）、反復的に経皮吸収した場合のNOAELが体重1kg当たり1日100mg（ウサギ）です（:EMA factsheet）。

　ブロードライン®の有効成分であるプラジクアンテル（praziquantel）はピラジノイソキノリン系に属する駆虫薬の一種です。線虫の体表から速やかに吸収された後、細胞粘膜におけるカルシウムイオンの透過性を変化させることで外皮を脆弱にし、最終的には麻痺から崩壊死を招きます。この成分の主な駆虫対象は猫回虫、猫鉤虫、猫条虫、瓜実条虫、多包条虫（エキノコックス）です。 　経口摂取した時の半数致死量（LD50）に関し、マウスを対象とした安全性試験では体重1kg当たり2,454mg、ラットを対象とした試験では2,249mgとされています。またラットを対象とした4週間に渡る亜慢性毒性試験から導き出された「NOEL」（何の影響ももたらさない最大量）は体重1kg当たり1日33mg、犬を対象として行われた90日に渡る亜慢性毒性試験から導き出されたそれは体重1kg当たり1日60mgです（:EMA factsheet）。
　猫を対象として行われた毒性試験はありませんが、プラジクアンテルを用いたフィールド調査がヒントになるでしょう。タイにあるコンケン大学の調査チームはタイ肝吸虫に感染した猫28頭を対象とし、体重1kg当たり25～40mgのプラジクアンテルを経口投与して1ヶ月間モニタリングしたところ、何ら副作用や有害反応は見られなかったといいます（:Sereerak, 2017）。

　ブロードライン®の有効成分であるエプリノメクチン（eprinomectin）はアベルメクチン系に属する駆虫薬の一種です。エプリノメクチンB1aとB1bを9：1の割合で含んでいます。もともとは家畜の駆虫剤として開発された成分ですが、正確な作用機序はわかっていません。
　猫に滴下投与した場合の生物学的利用率はおよそ31%で、24時間以内に血中最高濃度である20ng/mLに達し、半減期は114時間と推定されています。また猫の肝ミクロソームを用いた薬物代謝調査では、エプリノメクチンB1aはほとんど代謝の影響を受けず、大部分がタンパク質と結合した形で便中に排出されることが確認されています（:Kvaternick, 2014）。この成分の主な駆虫対象はフィラリア（犬糸状虫）です。 　経口摂取した時の半数致死量（LD50）に関し、マウスを対象とした安全性試験では体重1kg当たり70mg、ラットを対象とした試験では55mgとされています。またラットを対象とした14週間に渡る慢性毒性試験では、体重1kg当たり1日20mgを摂取したときに運動失調、尾と身体の振戦（ふるえ）、坐骨神経の変性が15%の割合で見られたといいます。このデータから導き出された「NOEL」（何の影響ももたらさない最大量）は体重1kg当たり1日5mgです。
　犬を対象とした53週間に渡る慢性毒性試験では、体重1kg当たり1日2mgを摂取したときに散瞳が見られたほか、8頭中3頭では橋（脳の部位名）および小脳にわずかな焦点性の変性が見られたといいます。このデータから導き出された「NOEL」は体重1kg当たり1日1mg、「LOAEL」（有害影響が認められる最小の投与量）は2mgです（:EMA factsheet）。
　猫を対象とした安全性試験では、6頭ずつからなる3つのグループに分け、推奨用量上限の4倍、5.33倍、6.6倍量のエプリノメクチンを14日に1回のペースで合計3回に渡って経皮投与しました。また別の6頭には推奨用量上限の0.2倍、0.66倍、1.33倍量を14日の間隔を開けて3回に渡って経口投与しました。その結果確認された副作用は以下です。症状はどれも高用量グループで観察され、程度は軽く1～3日以内に自然回復したとのこと（:EMA factsheet）。

• 瞳孔散大（ほぼ全頭）
• 運動失調（足元がふらつく）
• 元気喪失
• 流涎（よだれが増える）

　個々の成分ではなく4つの成分を同時に含んだ製品のラットにおける半数致死量（LD50）に関し、経口摂取した場合は体重1kg当たり351mg超、経皮吸収した場合は2,000mg超と推計されています。また猫を対象とした安全性試験も行われています（:EMA factsheet）。
　生後7～9週齢の子猫を対象とし、推奨容量上限の1倍、3倍、5倍量を14日に1回のペースで合計3回経皮投与したところ、3倍量以上のグループにおいて口元をなめる、滴下部をひっかく、瞳孔反射異常（散瞳）、嘔吐、元気喪失などが散発的に確認されたといいます。フィラリア陽性の成猫を対象とし、推奨容量の1倍～3倍量を28日に1回のペースで合計3回経皮投与した調査では、目立った副作用は見られませんでした。臨床上健康な成猫を対象とし、推奨容量と同量を経口投与したところ、口元をなめる、嘔吐、吐き戻しが見られたものの、症状は一時的で自然回復したといいます。 　市場に流通してからの日本国内における副作用は、死亡例を含めたものが動物医薬品データベース内でちらほらと報告されています。どのケースも製品との因果関係が不明とされていますが、投与から副作用までの時間経過が短いことや、使用法を遵守しないいわゆる「オフラベル」の使い方をした例が少ないため、薬剤が引き金になった可能性は否定できません。

• いつから使える？使用条件は7週齢以降とされています。体重制限はありません。
• 使用頻度は？ノミとダニに対する効果がおよそ1ヶ月であることから毎月の使用が望ましいとされています。飼育環境によってはフィラリア症に主眼を置き、蚊が発生する1ヶ月後～終息1ヶ月後の時期に合わせて投与するパターンもあります。
• 使用期間は？ノミやダニは通年性で生息していますので1年中使用することが望ましいとされています。飼育環境によってはフィラリア症に主眼を置き、蚊が発生する1ヶ月後～終息1ヶ月後の時期に合わせて投与するパターンもあります。
• 料金は？動物病院、猫の体の大きさ（体重）、体重に連動したシリンジ（注射器に似た滴下容器）のサイズ、使用頻度によって合計費用は変動しますが、病院で処方される1本の料金はSサイズなら1,200～1,500円程度、Lサイズなら1,500～1,800円程度です。なお通信販売自体は違法ではないものの、当製品は要指示薬ですので獣医師による診察と処方箋がないと使用できません。
• 付け方は？ 猫の肩甲骨間の被毛をかき分け、使い切りのシリンジを皮膚に直接滴下して使います。以下の動画が役に立つでしょう。【公式動画】ブロードライン®の使い方
• 使用量は？ 製品1mL中に含まれるフィプロニルの量は83mg、（S）-メトプレンの量は100mg、プラジクアンテルの量は83mg、エプリノメクチンの量は4mgです。猫の体重に合わせて以下のような使用基準が設けられています。なお体重が7.5kg以上ある場合は一番大きい0.9mLシリンジ（L）ともう1つ別の1サイズを体重に合わせて与えます。
  ✓2.5kg未満→0.3mL（S）
  ✓2.5～7.5kg未満→0.9mL（L）
  ✓7.5～10.0kg未満→SとLの併用
• 使用上の注意は？使用する際の注意点は「用法（7週齢以降）や用量を厳守する」「獣医師の指示に従って与える」「猫以外には使用しない」「使用期限が過ぎたものを使わない」「ウサギには使用しない」「完全に乾くまで投与部位に触れない（4時間程度）」「滴下前後2日間はシャンプー・お風呂禁止」「人もペットも滴下部をなめない」などです。なお投与前にフィラリア検査を行うことが推奨されています。

　以下は実験室もしくは一般家庭においてブロードライン®を実際に投与した時の効果に関する調査論文集です。