猫向けノミダニ・フィラリア・線虫駆除製品「レボリューション®」の効果と副作用

　レボリューション®の有効成分であるセラメクチンはノミに対して高い駆除効果をもつマクロライド系としてファイザー社が開発した殺虫剤。昆虫や内部寄生虫（線虫）の神経シナプスにあるグルタミン酸開閉型塩化物チャネル受容体に作用し、チャネルを開きっぱなしにすることで塩素イオンの持続的な流入を引き起こし、神経信号の伝達を妨害して麻痺を生じます。 　ノミの成虫は吸血による摂取や毛包・皮脂腺に分布するセラメクチンとの接触で死に至ります。一方、フィラリア幼虫（Ｌ3～Ｌ4）は組織や血管内で、回虫は腸管内で、ミミヒゼンダニは耳道の組織内に溢れ出た滲出液でセラメクチンと接触し、最終的に死に至ります。

　セラメクチンは哺乳動物の神経細胞とも結合しますが、血液脳関門を通過することができないため中枢神経と接触して中毒症状を引き起こすことがなく、比較的安全な成分と考えられています。以下は猫を対象として行われた毒性試験の結果です（:Pfizer, 2000）。

• 成猫・経皮毒性オスメス12頭ずつからなる成猫24頭を対象とし、推奨（6mg/kg）の2.6～13倍に相当する体重1kg当たり16、48、80mgを経皮的に週1回のペースで4回滴下投与したが、直腸温、体重、食事量、眼底検査、臨床検査値に異常は見られなかった。
• 成猫・経口毒性12頭の成猫（オスメス6頭ずつ | 2.7～4.4kg）を対象とし、体重1kg当たり6mgのセラメクチンを経口投与したところ、投与直後～10時間後の間に過剰な流涎（よだれを垂らす）と嘔吐が見られ、最長で56時間後まで継続した。しかし症状は自然回復し、その後の30日間で異常は見られなかった。過去に行われた調査では24mg/kgでも副作用が見られなかったことから、賦活剤として用いられているイソプロピルアルコールによる症状だと思われる。
• メス猫妊娠可能な40頭のメス猫を対象とし、推奨の3倍量（18mg/kg）を月に1回のペースで滴下投与しながら妊娠・出産させたが、試験中の副作用は見られず、妊娠率、出産胎子の体重、出産数、死産率、離乳までの生存率にも異常は見られなかった。
• オス猫生殖可能な20頭のオス猫を対象とし、推奨の3倍量（18mg/kg）を2週間ごとに滴下投与したが、試験中の副作用は見られず、メス猫との生殖能力や生まれてきた胎子の数や健康状態にも異常は見られなかった。
• 子猫生後6週齢（体重450～500g）の子猫40頭（オスメス20頭ずつ）を対象とし、推奨（6mg/kg）の5～50倍量を月に1回のペースで7回滴下投与したが、試験期間中になんら副作用は見られなかった。
• フィラリア陽性猫フィラリアへの感染が確認されている46頭の猫をランダムで2つのグループに分け、一方にだけ月に1回のペースで推奨の4倍量（24mg/kg）を7回に渡って滴下投与したが、副作用は見られなかった。

　なお公式なデータシートによると、ラットでもマウスでも経口摂取した場合の半数致死量（LD50）は体重1kg当たり1,600mg超とされています。また経口投与を3ヶ月続けた時の慢性毒性に関しては、ラットにおけるNOAEL（有害反応が生じない最大量）が体重1kg当たり1日5mg、犬におけるNOAELが40mgです。
　ラットを対象とした調査では、母体内の胎子や生まれたばかりの新生子におけるNOAELが体重1kg当たり1日10mg、妊娠中の母体におけるNOAELが40mgと報告されています。一方、遺伝毒性や発がん性は確認されていません（:Zoetis）。 　日本国内における副作用は、死亡例を含めたものが動物医薬品データベース内でかなり報告されています。しかし分母となる使用総数がわからないため、「少ししか使われていないのにやたら死亡例が多い」のか、それとも「使用数自体が多いからそれに連動して自然と死亡例も多くなっている」のかはわかりません。
　またどのケースも製品との因果関係があやふやだったり、使用法を遵守しないいわゆる「オフラベル」の使い方が原因になった可能性もあるため、本当に引き金になったのかどうかも不明です。オフラベルの一例を挙げると「用量を守らなかった」「産まれて間もない若齢の猫に使った」「使用期限の過ぎた古い商品を使った」「滴下部をなめてしまった」などです。

　レボリューション「プラス」の方にだけ有効成分として含まれているサロラネルはゾエティス（ファイザーの子会社）が開発したイソキサゾリン系の駆虫薬。節足動物のγ-アミノ酪酸（GABA）作動性塩素イオンチャンネルに作用し、塩素イオンの神経細胞流入を阻害することで過剰な興奮を引き起こし、ノミやマダニを死亡させます。実験室レベルでは、ネコノミの80%を死滅させるのに必要な濃度（LC80）は0.3μg/mL、ダニを100%の割合で死滅させるのに必要なの濃度（LC100）はわずか0.003μg/mLと推計されています（:McTier, 2016）。

　サロラネルは節足動物の神経細胞に特異的に結合するよう開発されているため、人や犬猫を始めとする哺乳動物に対しては比較的安全な成分と考えられています。以下は猫を対象として行われた毒性試験の結果です（:FDA, FOI datasheet）。

• 子猫・経皮毒性生後8週齢の子猫40頭（オスメス20頭ずつ）を8頭ずつからなる5つのグループに分け、推奨の1～5倍（体重換算では2～10倍）のサロラネルを28日間隔で合計8回に渡って反復滴下投与した。試験開始から115日目、3.75倍量のグループにいた1頭が死亡し、死後解剖の結果、血小板の減少による凝血不全が原因と考えられる多臓器出血が確認された。この死亡例を除き、他の猫たちには滴下濃度にかかわらず副作用や有害反応は見られなかった。
• 成猫・経皮毒性オスメス16頭ずつからなる成猫32頭（9～10ヶ月齢 | 2.4～5.9kg）を8頭ずつからなる4グループに分け、推奨の1～5倍量（体重換算では2～10倍）のサロラネルを28日間隔で合計6回に渡って反復滴下投与した。155日間の観察を行ったが、臨床的な異常や副作用はどのグループでも確認されなかった。
• 子猫・経口毒性生後12週齢の16頭の子猫（オスメス8頭ずつ | 1.2～1.7kg）をランダムで2つのグループに分け、一方にだけ推奨の2倍量に相当するセラメクチン（12mg/kg）とサロラネル（2mg/kg）を経口投与したところ、嘔吐、軟便、流涎が確認された。またオスの1頭では軽度の振戦が見られたが3時間ほどで自然回復した。その他食欲不振が24時間ほど観察された。

　セラメクチン（6mg/kg）とレボリューションプラス（セラメクチン6mg/kgとサロラネル1mg/kg）を滴下投与されたペット猫を対象とした調査では、後者において飼い主もしくは担当獣医師によって報告される副作用の数が多い傾向が確認できます。 　また2018年、アメリカ食品医薬品局（FDA）はイソキサゾリン系のノミダニ駆除剤が一部の犬や猫に対して神経系の副作用を引き起こすとして警告を発しました。具体的にはフルララネルを有効成分とする「ブラベクト」やサロラネルを有効成分とする「レボリューションプラス」などです。症状はひきつけ、振戦（ぶるぶる震える）、運動失調（足元フラフラ）が多く、副作用が疑われる場合は速やかに報告するよう勧告しています。
　日本国内の動物医薬品データベースでは副作用事例を確認できませんが、サロラネルはこの世に誕生して日が浅い成分ですので、今後も慎重なモニタリングが必要でしょう。

• いつから使える？使用条件は6週齢以降とされています。体重制限は設けられていません。
• 使用頻度は？効果が1ヶ月であることから毎月の使用が望ましいとされています。
• 使用期間は？ノミは通年性で生息していますので1年中使用することが望ましいとされています。
• 料金は？動物病院、猫の体の大きさ（体重）、体重に連動したピペットのサイズ、使用頻度によって合計費用は変動しますが、病院で処方される1本の料金はSサイズなら1,300～1,500円程度、Lサイズなら1,500～1,800円程度です。なお通信販売自体は違法ではないものの、当製品は要指示薬ですので、獣医師による診察と処方箋がないと使用できません。
• 付け方は？ 猫の肩甲骨間の被毛をかき分け、使い切りのピペットを皮膚に直接滴下して使います。
• 使用量は？ 製品1mL中に含まれるセラメクチンの量は60mgです。有効最低量は、体重1kg当たり6mgとされており、猫の体重に合わせて以下のような使用基準が設けられています。なお体重が7.5kg以上ある場合は一番大きい0.75mLピペット（L）ともう1つ別の1サイズを体重に合わせて与えます。
  ✓2.5kg未満→0.25mL（S）
  ✓2.5kg～7.5kg未満→0.75mL（L）
• 使用上の注意は？使用する際の注意点は「用法（6週齢以降）や用量（体重1kg当たり6mg）を厳守すること」「獣医師の処方箋とともに与えること」「犬と猫以外には使用しないこと」「使用期限が過ぎたものを使わない」などです。滴下前は皮膚と被毛がよく乾いていることを確認すること、滴下後は乾くまで触らないこと、およびお風呂やシャンプーは滴下から2時間以降にすることが指示されています。

　以下は各種の寄生虫に対する「レボリューション®6%」（セラメクチン）の駆虫効果を検証した調査結果です。

• いつから使える？使用条件は6週齢以降、体重1.3kg以上とされています。また交配予定の猫や妊娠・授乳中の猫に対する安全性は確立されていないと記載されています。
• 使用頻度は？効果が1ヶ月であることから毎月の使用が望ましいとされています。
• 使用期間は？ノミは通年性で生息していますので1年中使用することが望ましいとされています。
• 料金は？動物病院、猫の体の大きさ（体重）、体重に連動したピペットのサイズ、使用頻度によって合計費用は変動しますが、病院で処方される1本の料金はSサイズなら1,400～1,600円程度、Lサイズなら1,700～2,000円程度です。なお通信販売自体は違法ではないものの、当製品は要指示薬ですので、獣医師による診察と処方箋がないと使用できません。
• 付け方は？ 猫の肩甲骨間の被毛をかき分け、使い切りのピペットを皮膚に直接滴下して使います。
• 使用量は？ 製品1mL中に含まれるセラメクチンの量は60mg、サロラネルの量は10mgです。有効最低量は、それぞれ体重1kg当たり6mgと1mgとされており、猫の体重に合わせて以下のような使用基準が設けられています。なお体重が10kg以上ある場合は一番大きい1mLピペット（L）ともう1つ別の1サイズを体重に合わせて与えます。
  ✓2.5kg未満→0.25mL（S）
  ✓2.5kg～5.0kg未満→0.50mL（M）
  ✓5.0kg～10.0kg未満→1.0mL（L）
• 使用上の注意は？使用する際の注意点は「用法（6週齢以降＋1.3kg以上）や用量（体重1kg当たりセラメクチン6mg＋サロラネル1mg）を厳守すること」「獣医師の処方箋とともに与えること」「猫以外には使用しないこと」「使用期限が過ぎたものを使わない」などです。滴下前は皮膚と被毛がよく乾いていることを確認すること、滴下後は乾くまで触らないこと、およびお風呂やシャンプーは滴下から24時間以降にすることが指示されています。

　「レボリューション®プラス」に含まれているセラメクチンの効果は姉妹商品と同じですので「レボリューション®6%の効果」をご参照ください。以下はサロラネルに焦点を絞った調査結果です。